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Dor e genética
Histórico
Desde a antiguidade é sabido que
características de organismos são preservadas através de sucessivas gerações.
Dentre as espécies características variáveis como altura a cores dos olhos
evidência que os filhos “puxam” seus pais, para deleite de um ou ambos os
progenitores. Isto é hereditariedade. Por milhares de anos agricultores
exploram esse fato por escolher determinadas características, tais como tamanho
dos grãos ou o rendimento de leite, para selecionar o plantio ou o rebanho. O
sucesso de tal escolha se baseia no fato que a geração se assemelha aos
genitores. Darwin incorporou o fenômeno de hereditariedade em sua teoria da
evolução, mas foi com experimentos feitos com ervilhas pelo monge austríaco
Gregor Mendel que formaram as bases para a primeira descrição formal dos
mecanismos da hereditariedade 1.
Experimentos de Mendel demonstraram
que os pais passam elementos da hereditariedade, chamados de genes, para seus
filhos. Muitos genes existem em uma variedade de formas, ou alelos. Para cada
gene os alelos fornecidos pelos pais podem ser o mesmo ou podem diferir. A
combinação de alelos herdados pela prole determina seus traços. Quando uma
particular característica difere entre os dois pais, a expressão da característica
no filho dependerá da relação de dominância dos alelos fornecidos pelos pais. A
herança de uma característica (altura) é inteiramente distinta da herança de
outra (cor dos olhos). A descoberta principal de Mendel foi que existe uma
direta expressão na prole das diferentes variações que são transmitidas dos
pais 1
Conceitos Gerais
O
DNA contém uma grande, mas finitos números de receitas individuais para
produzir proteínas, na forma de cadeias de nucleotídeos – adenina (A), timidina
(T), guanina (G) e Citosina (C). Cada uma dessas receitas é um gene, que é
transcrito do DNA em RNA mensageiro (RNAm). O RNAm deixa o núcleo da célula e
interage com o ribossomo no citoplasma para preparar a protéina especifica
decodificada pelo gene em particular. Proteínas são grandes moléculas feitas de
cadeias de aminoácidos dobradas em estruturas tridimensionais que determinam
sua função. As proteínas não formam apenas componentes estruturais dos tecidos
biológicos, mas também desempenha funções chaves no organismo, como catalizar
reações químicas, transportar moléculas através de barreiras lipídicas, receber
sinais moleculares e até mesmo afetar a leitura do DNA. Frequentemente,
Diversas proteínas, codificadas por vários genes, combinam para formar uma
única entidade funcional. Uma vez construídas as proteínas são transportadas
para uma determinada parte da célula, onde elas funcionam por um período de
tempo até elas serem removidas e substituídas.
Embora
todas as células nucleadas do copo contenha precisamente a mesma seqüência de
DNA ou genoma, a maneira com que os genes são transcritos e traduzidos em
proteínas e com que velocidade e quantidade é o que distingue uma célula de
outra. Embora os traços biológicos sejam programados pelo genoma, é o conjunto
de proteínas (proteoma) o responsável por como os organismos trabalham,
determinam sua aparência, comportamento, percepção e cognição. Variabilidade
genética herdada, na forma de diferentes seqüências de DNA em diferentes
indivíduos determinam traços biológicos via proteoma. Fatores ambientais não
podem alterar o genoma; apenas mutação de DNA o faz. Mas fatores ambientais são
perfeitamente capazes de alterar a transcrição dos genes e a tradução protéica
e consequentemente afetar o fenótipo. Logo, genética e meio ambiente colaboram
para produzir a diversidade biológica que nos cerca.
Técnicas Genética e Dor
A
maioria das pesquisas em genética da dor objetiva estudar o aspecto genético do
mecanismo da dor. Quais genes que participam no processamento dos sinais da
dor? A percepção da dor muda se um particular gene é ativado ou inativado.
Disciplinas biológicas convencionais como farmacologia e neurofisiologia medem
ou manipulam a atividade celular por agir sobre proteínas e outras moléculas. O
advento da genética possibilita experimentos similares pela manipulação de
genes ou sua expressão. Podemos medir a expressão de genes em determinados
tecidos na presença ou ausência de dor, induzir hiperexpressão de certos genes,
bloquear a expressão de genes e até mesmo deletar (knock out) genes do genoma.
Embora a técnicas genéticas em muitos casos simplesmente substitui as técnicas
farmacológicas análogas, elas combinam duas importantes vantagens: seletividade
e padronização.
A
seletividade pode ser exemplificada pelo método de knock out , se um dado gene
sofre o processo de “knock out” ele é completamente deletado e apenas ele sofre
essa imobilização. Dessa maneira, também esse método permite a padronização da
pesquisa, podendo ser aplicado a qualquer momento. Para estudar determinada
proteína é necessário o desenvolvimento de ligantes farmacológicos específicos àquela
proteína. Tais compostos devem precisamente se amoldar ao tamanho, forma,
distribuição de carga e localização, parâmetros frequentemente difíceis de
conhecer. Por contraste, virtualmente todos genes identificados podem ser
medidos, visualizados, bloqueados ou hiperexpressos usando técnicas
padronizadas e confiáveis.
Alguns
mecanismos genéticos são limitados, por razões práticas se não teóricas,
trabalhar com camundongos e organismos menores (vermes, mosca da fruta
drosófila, bactéria e fungo).Além disso, fenômenos biológicos não são causados
por genes, mas por proteínas. Ao manipular genes ao invés de proteínas,
conduziremos procedimentos “substitutos” aos fenômenos que desejamos explicar.
Por isso, métodos genéticos provavelmente não substituirão os farmacológicos em
absoluto.
Certas
técnicas genéticas não têm base protéica. Exemplos são “linkage mapping” e a
criação de animais trangênicos. A comparação de seqüências genéticas nos
informa sobre proteína, fato que não podemos aprender estudando proteínas
diretamente. Pesquisando mudanças em seqüências de nucleotídeos em organismos
relacionados podemos esclarecer relações entre esses organismos e sugerir
relações funcionais. Finalmente, a genética pode fornecer novas alternativas a
terapia da dor. Métodos genéticos podem permitir agentes terapêuticos interagirem
com DNA ou RNAm ao invés de proteína, o que pode permitir que células sirvam
como fábricas de drogas, e podem capacitar a correção de erros genéticos que
predispõem a dor.
Suscetibilidade Genética a Dor
A
segunda pergunta que a genética da dor levanta é se há diferenças individuais
na suscetibilidade a dor. Que extensão o traço herdado explica porque uma
pessoa pode ter dor intensa enquanto outra sob o mesmo estímulo ou injúria não tem.
Genes de suscetibilidade a dor são genes que afetam a variabilidade na resposta
a dor. Rara mutação de qualquer gene relevante ao processamento da dor pode
produzir doença dolorosa ou resposta alterada a dor, mas é somente o subgrupo
de genes polimórficos que pode explicar tanto a variabilidade dentro de uma
faixa normal de sensibilidade e predispor a dor exagerada em um evento de
doenças relacionadas a dor. Diferente de raras mutações que normalmente atingem
genes individuais, o polimorfismo que controla a suscetibilidade a dor são
provavelmente complexos e multigênicos, com cada alelo produzindo uma modesta
contribuição no fenótipo da dor. Suscetibilidade genética a dor, enfocando em
diferenças entre indivíduos propensos e resistentes a dor, detêm poder único
para a descoberta. Especificamente, a procura por diferenças relevantes não
requer o conhecimento detalhado do sistema de processamento da dor. Assim, pode
nos conduzir a proteínas que nunca foram relacionadas a dor, abrindo novos e
inesperados capítulos na fisiologia da dor.
Todos humanos têm os mesmos grupos de
genes, mas nós diferimos nos alelos específicos que carregamos para alguns genes.
Essas diferenças nos alelos que herdamos de nossos pais são responsáveis por
variabilidade individual no fenótipo, incluindo fenótipo de dor. Diferenças em
alelos algumas vezes incluem porções significantes de uma seqüência genética de
bases nucleotídicas. Mas é muito mais frequente, as diferenças pontuais,
mudança em um único par de base de nucleotídeo, A para C. Esse tipo de
variabilidade é conhecida como polimorfismo de nucleotídeo único “PNU”. O PNU ,
pode resultar em : (1) um prematuro bloqueio da proteína, causanda em uma
incapacidade de função; (2) uma mudança de um aminoácido em uma proteína,
algumas vezes com catastróficas e outras sutis transformações funcionais; ou
(3) trancrição de proteínas idênticas mas com quantidades maiores ou menores.
Trabalhos sugerem que a última conseqüência é mais comum 8.
Suscetibilidade
genética a dor tem particular importância para o estudo de dor, dado o alto
grau de variabilidade interindividual entre humanos e sua sensibilidade diária
a estímulos nocivos, em sua propensão para desenvolver síndromes dolorosas
crônicas, e em suas respostas a modalidades analgésicas. Por exemplo, tem se
estimado que menos de 15% dos pacientes que sofrem de grandes injúrias em um
nervo periférico desenvolverão síndromes dolorosas crônicas (sherman 1996). Por
que nem todos desenvolvem? O desenvolvimento de síndrome dolorosa crônica
depende somente de particuilaridades da injúria, peculariedades do paciente, ou
ambas? Se ambas, qual a importância entre elas?
Suscetibilidade a Dor Versus Suscetibilidade a
Doença
Existem
evidências de que genes que predispõe a condições específicas cuja
característica primeira é a dor, como a enxaqueca, e também de genes que torna
indivíduos mais suscetíveis a doenças que podem danificar nervos e outros
tecidos e consequentemente conduzir ao desenvolvimento de dor crônica .
Exemplos como, diabetes melitus, herpes zoster, neuropatias hereditárias
desmielinizantes, câncer, anemia falciforme.
Além da questão da contribuição
genética na dor propriamente dita, é claro que fatores genéticos desempenham um
papel na determinação da eficácia e toxicidade de drogas analgésicas (evans
2001)9, um importante matéria em um novo campo a “farmacogenética” .
Farmacologia é dividida dentro do estudo da farmacocinética e farmacodinâmica.
Investigações farmacogenéticas tem revelado que polimorfismo genética podem
afetar tanto a farmacocinéticae a farmocodinâmica das drogas analgésicas. A
distinção deve ser feita entre suscetibilidade para os efeitos aliviadores das
drogas e seus efeitos adversos e habilidade das drogas de modificar a doença ou
patologias que podem causar dor.
Pofimorfismo Genético e Dor
Muitos poliformismo de um único
nucleotídeo PNU que afetam a percepção da dor tem sido estudada. Possivelmente
a PNU melhor caracterizada está presente na COMT, o gene que codifica a enzima
catecol-O-metiltransferase (COMT). A COMT media a inativação de catecolaminas,
incluindo dopamina, adrenalina e noradrenalina, e a reduzida atividade
enzimática da COMT parece provocar um aumento na sensibilidade dolorosa e
somação temporal da dor 10.
O polimorfismo funcional da COMT, conhecido como G472A ou COMT Val158Met,
provoca a substituição da valina por uma metionina na posição do aminoácido
158. Essa troca de aminoácido reduz a atividade da COMT de 3 a 4 vezes. O
mecanismo exato que explica o que essa alteração provoca ainda está para ser
definido. No entanto, Zubieta e cols11 proporam
que a depleção de encefalinas devido os elevados níveis de dopamina, conduzem a
um “up-regulation” dos receptores opióides µ e a sensibilidade aumentada para
estímulos nociceptivos temporalmente integrados. Além disso, metabolismo
diminuído da adrenalina (devido a diminuída atividade da COMT) pode aumentar
dor através da estimulação de receptores beta 2/3 adrenérgicos, já que dor
induzida por inibição farmacológica da COMT é bloqueada pela combinação de
antagonistas dos recetores beta 2/3 12.
O mais comum PNU do gene OPRM1, o
gene que codifica o receptor de opióide µ, consiste na substitui cão do
aminoácido aspargina pelo aspartato na posição 40 do N-terminal extracelular do
receptor de opióide µ (ROM). Isso resulta na perda de um alvo de N-glicosilação
(um de cinco) dentro desta região do ROM. As conseqüências funcionais deste PNU
têm sido investigadas em níveis celular e clínico. No contexto celular há
vários estudos conflitantes. Em nível clínico trabalhos indicam que os
portadores da mutação G118 ROM, quando comparados aos portadores homozigotos do
alelo A118, têm diminuída resposta clínica ao opióide, tanto por morfina como
aos metabólitos ativos, menor incidência de náusea e vómito induzido por
opióide, bem como aumentada resposta do eixo hipotálamo-hipófise-adrenal ao
antagonismo da naloxona13,14. No entanto em um estudo em pacientes
com dor aguda e crônica, os portadores do alelo G118 ROM demonstraram um efeito
protetor contra dor crônica e provável alteração da resposta dos analgésicos
opióides nesses pacientes15.
Farmacogenética©tica
As
polimórficas enzimas do citocromo P 450 metabolizam numerosas drogas e exibem
considerável variabilidade interindividual em sua atividade catalítica.
Alterações em bases críticas ou deleções resultam em RNAm e proteínas
defeituosas com conseqüências para sua capacidade metabólica. Mais do que 80
distintas variações alélicas para CYP2D6 são conhecidas, o que conduzem a um
amplo espectro de capacidade metabólica e diversidade de fenótipos nas
populações.
A variabilidade genética da
capacidade metabólica da CYP2D6 é de importância clínica, pois aproximadamente
8-10% da população Caucasiana é afetada pelo traço autossômico recessivo de
alelos não funcionais, caracterizado pela deficiente hidroxilação de diversas
classes de drogas comumente usada, como beta-bloqueadores, anti-arrítimicos,
antidepressivos, neurolépticos e analgésicos 16. Assim, indivíduos que são homozigotos para essa
variante pouco metabolizadora do citocromo tem aumentado risco de sofrerem
efeitos adversos devido a overdose da droga ou falha terapêutica devido ao
pobre metabolismo da prodroga para o metabólito ativo (codeína e tramadol)17,18.
Duplicação ou multiduplicação do gene
CYP2D6 está relacionado a um metabolismo ultrarápido de substratos. Esses
ultrarrápidos metabolizadores tem aumento significante da atividade enzimática
resultando em subterapêuticos níveis séricos de seus substratos. Assim, efeitos
terapêuticos não podem ser obtidos de doses convencionais em 3-5 % da população
Caucasiana por serem ultrarrápidos metabolizadores tal variação acomete 0,5% na
população asiática e 29% na população da Arábia Saudita e Etiópia 16-20.
VVariações genéticas que alteram a
efetividade das drogas analgésicas têm sido identificadas. Em particular, o
polimorfismo das enzimas do citocromo P 450, que desempenham uma função chave
no metabolismo de muitas drogas, pode afetar a eficácia de opióides e
antiinflamatórios não hormonais. A atividade reduzida de citocromos podem tanto
reduzir ou aumentar a eficácia analgésica, dependendo das atividades dos metabólitos
da droga original. Por exemplo, um metabólito do opióide tramadol,
O-desmetiltramadol, é um agonista opióide mi mais potente que o tramadol, assim
indivíduos que metabolizam pouco o tramadol apresentam analgesia reduzida, a
despeito do aumento da meia-vida do tramadol. Metabolismo alterado do tramadol
está ligado ao polimorfismo no gene que codifica o citocromo P450 2D6 (CYP2D6),
que está associado com a reduzida efetividade desse analgésico 21
Codeína é uma pró-droga que exibe 200
vezes menor afinidade a ao ROM que a morfina. A O-demetilação da codeína em
metabólito ativo morfina depende da atividade da CYP2D6, que apresenta relativa
deficiência em pobre metabolizadores. Existe grande variação interindividual na
eficácia da codeína, com aproximadamente 10% da população Caucasiana tendo
pouco ou nenhum benefício. Por outro lado, indivíduos portadores de uma
duplicação ou multiduplicação do gene pode experimentar exagerados efeitos
metabólicos em resposta a doses regulares de codeína22
Tabela 1. PNU que podem afetar a
sensibilidade humana a dor 21
|
Gene |
Proteína |
Mutação |
Fenótipoo |
|
GCH1 |
GTP |
Múltiplas PNU |
Analgesia parcial |
|
COMT |
Catecol-O-Metiltransferase |
Múltiplas PNU |
Aumentada/diminuída sensibilidade a
dor |
|
OPRM1 |
Receptor opióide µ1 |
Múltiplas PNU |
Diminuída sensibilidade a dor,
analgesia opióide diminuída |
|
OPRD1 |
Receptor opióide δ |
Múltiplas PNU |
Aumentada/diminuída sensibilidade a
dor |
|
MC1R |
Receptor melanocortina 1 |
PNU |
Analgesia parcial, resposta
analgésica aumentada |
|
TRPA1 |
Receptor transitório potencial A1 |
Múltiplas PNU |
Aumentada sensibilidade a dor |
|
TRPV1 |
Receptor transitório potencial V1 |
PNU |
diminuída sensibilidade a dor |
|
CYP2D6 |
Citocromo P450 2D6 |
Múltiplas PNU |
Eficácia analgésica alterada |
|
ABCB1 |
Ligante ATP, B1 |
PNU |
Sensibilidade a morfina alterada |
|
FAAH |
Ácido graxo amida hidroxilase |
Múltiplas PNU |
Sensibilidade aumentada a dor |
Antiinflamatórios
não esteroidais como diclofenaco, ibuprofeno, naproxeno e piroxicam são
metabolizados pela CYP2C9. Entre 1 e 3 % dos Caucasianos são pobre
metabolizadores com deficiência na atividade da enzima. A redução mais do que
duas vezes do clearance após tomada oral de celecoxibe foi observado em
portadores homozigotos de CYP2C9*3 comparado com portadores do genótipo
constitutivo CYP2C9*/1. Homozigotos para o alelo CYP2D9*3 terão aumentado a
exposição ao celecoxibe com extensa acumulação deste inibidor da cicloxigenase
2 no sangue e nos tecidos. Não se sabe se aumentará a eficácia da droga ou a
incidência de efeitos adversos22.
Tabela2. Frequência de variações dos
alelos CYP2D6 (%) em diferente populações étnicas 22
|
Alelos variantes |
Função Enzima |
Caucasiano(%) |
Asiático (%) |
Negro-Africano (%) |
Etíope, Arabe Saudita (%) |
|
*1xN, *2xN |
Duplicação gene: aumento da
atividade enzimática |
1-5 |
0-2 |
2 |
10-29 |
|
*4 |
Defeito de edição: inatividade
enzimática |
12-21 |
1 |
2 |
1-4 |
|
*5 |
Deleção: ausência da enzima |
2-7 |
6 |
4 |
1-3 |
|
*10 |
Enzima instável |
1-2 |
41-51 |
6 |
3-9 |
|
*17 |
Afinidade reduzida ao substrato |
0 |
0 |
20-35 |
3-9 |
|
*41 |
Baixa expressão protéica, função
prejudicada |
8,4 |
2,6 |
||
Afecções Humanas Hereditárias Relacionadas a Dor
Estudos
de hereditariedade utilizando testes sensoriais em irmão gêmeos podem
identificar a importância da contribuição genética nos fenótipos de dor, e os
estudos de associação de PNU tem correlacionado um número de genes que provocam
comportamento doloroso alterado (ver tabela 1). Por outro lado, algumas doenças
raras recessivas presentes em sociedades que praticam casamento consaguíneo
conduzem a alteração do limiar da dor e os genes que causam tais condições são
de grande importância. Perda seletiva de neurônios periféricos é uma
característica importante de muitas síndromes de insensibilidade a dor. As
neuropatias sensitivas e autonômicas hereditárias HSAN 1-4 são exemplos de
síndromes em que a sensibilidade a dor está diminuída, e outros déficits sensoriais
também estão presentes. A tabela 3 resume as condições dolorosas hereditárias
conhecidas até o momento.
Tabela 3. Afecções Hereditárias
relacionadas a Dor21
|
Síndrome |
Gene Afetado |
Perda Celular |
Fenótipo |
|
HSAN-1 |
Mutações mis-senso autossômica
dominante em serina palmitoiltransferase cadeia longa subunidade de base 1
(SPTLC1) |
Morte apoptótica de células
sensitivas e outros neurônios |
Insensibilidade a dor e calor |
|
HSAN-2 |
Mutações mis-senso em proteína
cinase PRKWNK1 |
Perda células sensitivas |
Perda de todas as sensibilidades |
|
HSAN-3 (Desautonomia familiar |
Defeito de edição na proteína
IkbKAP |
Falha no desenvolvimento do
neurônio sensitivo |
Ausência de dor |
|
HSAN-4 |
Perda da função TrkA do receptor
NGF |
Perda da maioria dos neurônios
sensitivos de pequeno calibre |
Insensibilidade congênita a dor |
|
Síndrome do pé mutilado |
Subunidade δ do gene Cct4 |
Perda de nociceptores |
Ulceração e perda de sensibilidade
a dor |
|
Eritermalgia |
Mutações pontuais no canal de sódio
Nav1.7 |
Aumento da excitabilidade |
Inflamação crônica |
|
Dor paroxística extrema |
Mutações pontuais no canal de sódio
Nav1.7 |
Perda de inativação |
Dor intensa induzida mecanicamente |
|
Insensibilidade a dor |
Mutações mis-senso no Nav1.7 |
Insensibilidade completa a dor
aguda |
|
Conclusão
Pesquisas
no tratamento da dor tem revelado diversas variações genômicas influenciando a
sensibilidade a dor, suscetibilidade a síndromes dolorosas crônicas e ao
tratamento farmacológico da dor. Desenvolvimentos futuros devem enfocar na
transformação dessas descobertas em atividades para prática clínica diária.
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