Diferenças de dor relacionadas com o sexo: Descobertas Científicas Básicas

Por que é importante estudar as diferenças relacionadas com o sexo em animais de laboratório (ratas e ratos)?

1. Usar animais de laboratório permite implementar técnicas experimentais muito mais poderosas a fim de abordar o problema (por ex: manipulação genética, registro eletrofisiológico, administração de um fármaco experimental), o que leva ao descobrimento de mecanismos subjacentes.
2. É pouco provável que os animais desempenhem papéis estereotipados relacionados com o gênero, e assim, é provável que as diferenças observadas tenham uma origem “biológica” mais que “sociocultural”.  

Estudam-se geralmente animais de laboratório de ambos os sexos?

NÃO. Um censo recente sobre trabalhos de pesquisa publicados na Pain revelou que 79% da totalidade dos estudos empregaram somente machos, 8% somente fêmeas e só 4% foi explicitamente desenhado para avaliar as diferenças relacionadas com o sexo, no caso de que existissem. Observe que isto se contrapõe com a situação dos seres humanos, na qual, na atualidade, se estudam geralmente ambos os sexos.

Que descobertas nesta área conseguiram um consenso?

1. Os roedores machos são geralmente mais sensíveis que as fêmeas em relação à analgesia mediada com opióides, tanto de fármacos opiáceos como de liberação endógena (ou seja, analgesia induzida por estresse); estes efeitos são maiores quando são usados opiáceos de menor eficácia (por ex., morfina).
2. Geralmente, os hormônios esteróides afetam claramente, em grande medida, a sensibilidade à dor nos roedores (estrógeno, progesterona e testosterona), ainda que a direção do efeito seja variável.
3. É provável que se encontrem diferenças de dor/analgesia relacionadas com o sexo dentro da via descendente moduladora da dor (substância cinzenta periaqueductal-bulbo rostroventral-medula espinal).
4. Aparentemente, existem mecanismos analgésicos específicos para cada sexo que envolvem fatores neuroquímicos e genéticos, pelo menos, parcialmente divergentes. Estes fatores podem estar relacionados com o fenômeno de analgesia induzida pela gravidez.
5. As diferenças relacionadas com o sexo interatuam de forma importante com os antecedentes genéticos.

Que descobertas continuam sendo controvérsias?

1. Uma descoberta controversa é se os roedores macho e fêmea diferem significativamente no que diz respeito à sua sensibilidade aos estímulos nocivos. Aparentemente, a resposta depende em grande parte da prova utilizada e dos antecedentes genéticos da população estudada.
2. Outra descoberta controversa é se a sensibilidade à dor/analgesia difere ao longo do ciclo menstrual (o equivalente ao ciclo menstrual para os roedores). Os estudos realizados informaram tais diferenças, mas as direções dos efeitos são contraditórias.

Que genes/proteínas foram implicados nas diferenças da dor/analgesia relacionadas com o sexo?

1. Receptores de estrógeno.
2. Receptores opióides Mu/Kappa/Delta (MOR, KOR, DOR).
3. Receptores GABA-A.
4. Receptor N-metil-D-aspartato (NMDA).
5. Receptor melanocortina-1 (MC1R).
6. Receptor Orfanina FQ/Nociceptina (OFQ/N).
7. Proteína cinasa A/C.
8. Canais de potássio de retificação interna acoplados à proteína G (GIRK2).
9. Canal iônico sensível ao ácido (ASIC).
10. Receptor alfa 2 adrenérgico.

Que novos desenvolvimentos interessantes tiveram lugar recentemente?

1. Interação do contexto sexual e social nos ratos.
2. É possível que as diferenças relacionadas com o sexo sejam produzidas diretamente pelos genes ligados aos cromossomos sexuais (X e Y), mais que pelos hormônios gonadais.
3. Existem diferenças sexuais relacionadas com a picada e a dor.
4. As diferenças de dor/analgesia relacionadas com o sexo já estão presentes desde o momento do parto.
5. Existem diferenças relacionadas com o sexo no que diz respeito à tolerância e a dependência da morfina.
6. Existem diferenças relacionadas com o sexo no que diz respeito aos mecanismos de inflamação.

Que diferenças existem entre as diferenças relacionadas com o sexo nos roedores e nos seres humanos?

1. Não é claro se os opióides são mais efetivos nos homens que nas mulheres. Existem informações a favor de ambos os pontos de vista. Por outro lado, a bibliografia baseada no estudo de animais apóia enfaticamente a teoria de que a eficácia dos opióides é maior nos machos.
2. As diferenças entre as mulheres e as diferentes espécies de roedores no que diz respeito a variações cronológicas e hormonais durante o desenvolvimento fetal, a puberdade, o ciclo ovariano e sua progressão durante a senescência reprodutiva são considerações importantes na hora de traduzir as descobertas das pesquisas entre os roedores fêmeas e as mulheres.